Карбапенемы инструкция по применению

Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.

Аллергия. Аллергические реакции являются перекрестными ко всем карбапенемам, а у 50% пациентов возможна перекрестная аллергия с пенициллинами.

Нейротоксичность. Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает у пациентов с черепномозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Имипенем не применяется для лечения менингита.

Беременность. Клинические исследования безопасности карбапенемов при беременности не проводили. Их применение у беременных женщин допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск.

Кормление грудью. Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их применение у кормящих женщин нежелательно, за исключением случаев абсолютной необходимости.

Педиатрия. У новорожденных величина периода полувыведения имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1,5-2,5 ч и 4,0-8,5 ч соответственно). Эффективность и безопасность меропенема у детей до 3 мес не установлена, поэтому его нельзя использовать в этой возрастной группе.

Гериатрия. У пациентов старше 60-65 лет возрастает риск просудорожной активности имипенема, поэтому требуется соответствующий контроль.

Нарушение функции почек. Поскольку карбапенемы выводятся из организма почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо корригировать режимы дозирования (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).

Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют корректировки у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.

Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапенемов возможно временное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, а также увеличение содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и, наоборот, уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита.

Внутривенное введение. В/в введение имипенема необходимо проводить в виде медленной инфузии. Дозы 0,125-0,5 г должны вводиться в течение 20-30 мин, 0,75-1,0 г — в течение 40-60 мин. При более быстром введении возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебита, тромбофлебита. В случае появления тошноты следует уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить как в виде инфузии, так и болюсно (в течение 5 мин).

Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими β-лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами или монобактамами) ввиду их антагонизма. Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.

Абдуева Ф. М., Бычкова О. Ю., Бондаренко И. А. и др., Терапевтическая фармакология : Практическое пособие для студентов и врачей, 2011

Примечание:
У пациентов с нарушением функции почек дозы карбапенемов должны быть уменьшены в соответствии с инструкцией по применению.

Клинические показания к применению карбапенемов (одобренные FDA)
Перед применением рекомендуется провести бактериологическое исследование, с определением чувствительности к карбапенемам. При отсутствии таких данных, или невозможности бактериологического исследования эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и структуры чувствительности микроорганизмов.
Имипенем/циластатин

  1. Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Serratia marcescens, бактериями родов Acinetobacter, Enterobacter, Klebsiella.
  2. Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные), вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пени — циллиназу), Escherichia coli, Morganella morgani, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Enterobacter, Klebsiella.
  3. Интраабдоминалъные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propioni — bacterium, Fusobacterium, Bacteroides, включая B. fragilis.
  4. Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella , Serratia, Peptococcus, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Bacteroides, включая B. fragilis.
  5. Бактериальная септицемия, вызванная Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Bacteroides, включая B. fragilis.
  6. Костные и суставные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, родом Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa.
  7. Инфекции органов малого таза у женщин, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, бактериями родов Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Bifidobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Bacteroides.
  8. Эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу).
  9. Полимикробные инфекции, вызванные S. pneumoniae (пневмония, септицемия), S. pyogenes (кожа и ее придатки) или штаммами S. aureus (не продуцирующими пенициллиназу).

NB! Имипенем не показан при менингите поскольку безопасность и эффективность имипенема при этом заболевании не установлена.
Меропенем

  1. Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные только метици — линчувствительными штаммами Staphylococcus aureus, а также вызванные возбудителями Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis (за исключением ванкомицин-резистентных штаммов), Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis и родом Peptostreptococcus.
  2. Интраабдоминальные инфекции: осложненный аппендицит и перитонит, вызванные группой зеленящих стрептококков, а также Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, B. thetaiotaomicron и родом Peptostreptococcus.
  3. Бактериальный менингит (только начиная с 3-х месячного возраста), вызванный Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis.

Дорипенем
Дорипенем должен использоваться только против бактерий с доказанной чувствительностью к нему, чтобы избежать развития антибиотикорезистентности к карба — пенемам. Монотерапия дорипенемом показана при:

  1. Осложненных интраабдоминальных инфекциях, вызванных Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus и Peptostreptococcus micros.
  2. Осложненных инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii.

Эртапенем
1. Осложненные интраабдоминальные инфекции, вызванные Escherichia coli, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus species, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, or Bacteroides uniformis.

  1. Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфицированную диабетическую стопу без остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (только ме — тицилинчувствительными штаммами), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus, Porphyromonas asaccharolytica и Prevotella bivia.
  2. Пневномия, вызванная Streptococcus pneumoniae (только штаммы, чувствительные к пенициллину), Haemophilus influenzae (только бета-лактамаз-отрицатель — ные штаммы), или Moraxella catarrhalis.
  3. Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванный Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae.
  4. Острые инфекции малого таза, включая послеродовой эндометрит, септический аборт и послеоперационные гинекологические инфекции, вызванные Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Porphyromonas asaccharolytica, Peptostreptococcus, Prevotella bivia.
  5. Профилактика инфекций после хирургического вмешательства на прямой кишке.

Побочное действие карбапенемов
Побочное действие карбапенемов представлено в табл. 4 на примере
Эртапенема.
Таблица 4
Побочное действие карбапенемов

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Торговое название препарата: Меропенем.

Международное непатентованное название:

Состав на один флакон:
активное вещество — меропенема тригидрат -1,140 г, в пересчете на меропенем -1,0 г;
вспомогательное вещество: натрия карбонат.

Фармакотерапевтическая группа:

Код АТХ: [J01DH02].

Фармакологическое действие

Фармакодинамика
Антибиотик из группы карбапенемов, предназначен для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие за счет подавления синтеза клеточной стенки бактерий. Бактерицидное действие меропенема против широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к белкам, связывающим пенициллин.
Взаимодействует с рецепторами — специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки (вследствие структурного сходства), подавляет транспептидазу, способствует высвобождению аутолитических ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий.
Бактерицидные и бактериостатические концентрации практически не различаются.
Спектр активности
Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecalis включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие [метициллин-чувствительные]); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы viridans.
Грамотрицательные аэробы:
Escherichia coli, Haemophilus influenzae (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.
Анаэробные бактерии:
Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.
В отношении нижеуказанных микроорганизмов меропенем эффективен in vitro, однако клинически его эффективность при заболеваниях, вызываемых этими возбудителями, не доказана: Грамположительные аэробы:
Staphylococcus epidermidis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие [метициллин-чувствительные]).
Грамотрицательные аэробы:
Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (ампициллин-устойчивые, пенициллиназонепродуцирующие штаммы), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.
Анаэробные бактерии:
Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytica, Propionibacterium acnes.

Фармакокинетика
При внутривенном введении 250 мг в течение 30 мин максимальная концентрация (Сmах) составляет 11 мкг/мл, для дозы 500 мг — 23 мкг/мл, для дозы 1 г — 49 мкг/мл. При увеличении дозы с 250 мг до 2 г клиренс меропенема уменьшается с 287 до 205 мл/мин.
При внутривенном болюсном введении в течение 5 мин 500 мг меропенема Сшах составляет 52 мкг/мл, 1 г -112 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови — 2%. Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т. ч. в спинномозговую жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0,5-1,5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко.
Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного микробиологически неактивного метаболита.
Период полувыведения составляет 1 ч, у детей до 2 лет — 1,5 — 2,3 ч. Фармакокинетика меропенема у детей и взрослых сходная; в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров.
Не кумулирует.
Выводится почками — 70% в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг.
У больных с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких больных необходима коррекция дозы.
У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует с возрастным снижением клиренса креатинина. Период полувыведения — 1,5 ч. Меропенем выводится при гемодиализе.

Читайте также:  Кора осины при простатите рецепты

Показания к применению
Инфекционно-воспалительные заболевания (монотерапия или в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами), вызванные чувствительными к меропенему возбудителями:

  • инфекции нижних дыхательных путей (в т. ч. пневмонии, включая госпитальные);
  • инфекции брюшной полости (осложненный аппендицит, перитонит, пельвиоперитонит);
  • инфекции мочевыводящей системы (пиелонефрит, пиелит);
  • инфекции кожи и мягких тканей (в т. ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
  • инфекции органов малого таза (в т. ч. эндометрит);
  • бактериальный менингит;
  • септицемия;
  • эмпирическое лечение (в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми ЛС) при подозрении на инфекцию у взрослых пациентов с фебрильной нейтропенией.

Противопоказания
Гиперчувствительность к меропенему или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе, детский возраст до 3 мес.
С осторожностью
Одновременное назначение с потенциально нефротоксичными препаратами. Лицам с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (в т. ч. с колитами).
Применение при беременности и в период лактации
Меропенем не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество от его применения оправдывает возможный риск для плода.
Меропенем не должен применяться в период лактации, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество от его применения оправдывает возможный риск для ребенка. При необходимости применения препарата в период лактации следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы
Внутривенно болюсно в течение не менее 5 мин либо внутривенно инфузионно в течение 15-30 мин, с использованием для разведения соответствующих инфузионных растворов. Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции, а также состояния пациента.
Взрослым по 500 мг каждые 8 ч при пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, инфекционно-воспалительных заболеваниях органов малого таза, инфекциях кожи и мягких тканей.
По 1 г 3 раза в сутки при госпитальной пневмонии, перитоните, септицемии, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с симптомами фебрильной нейтропении. При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 ч.
При хронической почечной недостаточности дозу корригируют в зависимости от клиренса креатинина:

Известно два поколения карбапенемов:

Тиенам и примаксин представляют комбинацию имипенема и циластатина в отношении 1:1. Циластатин является ингибитором дегидропептидазы I, фермента, разрушающего имипенем в почках. Меропенем названным энзимом не разрушается.

Карбапенемы — бета-лактамные антибиотики, нарушающие синтез микробной стенки в момент митоза. При этом их механизм действия имеет целый ряд важных особенностей. Они значительно лучше и быстрее, чем другие бета-лактамные препараты проникают в микробную клетку. Карбапенемы для этого используют не только F-пориновые трансмембранные белки (как и многие другие антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, тетрациклины, левомицетин), но и специальные Д2-белки, так как их молекулы значительно меньше.

Кроме того, у них очень высокое сродство к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ), которых обнаружено уже 8 типов. Причем они могут связываться и с таким труднодоступным белком как ПСБ-2, синтезируемый определенными штаммами микроорганизмов (например, энтерококками, пневмококками и др.), устойчивыми ко многим антибиотикам. Названные особенности в механизме действия карбапенемов во многом объясняют их большой спектр действия.

Фармакологическое действие карбапенемов:

Фармакологический эффект карбапенемов – бактерицидный. При этом необходимо отметить, что у карбапенемов есть выраженный постантибиотический эффект, длящийся 7-10 ч. В это время микроорганизмы, оставшиеся в живых, не способны к делению, а макроорганизм мобилизует свои защитные силы, завершающие борьбу с инфекцией. В отличие от других бета-лактамных антибиотиков, только у карбапенемов постантибиотический эффект направлен и против Гр. «+», и против Гр. «-» бактерий. Еще одна особенность действия карбапенемов – способность подавлять выработку и освобождение эндотоксинов Гр. флорой, что предотвращает возникновение серьезных гемодинамических нарушений.

Карбапенемы – высокоактивные антибиотики. Их средние терапевтические концентрации близки к МПК. Это самые активные препараты в отношении Гр. « + » флоры и бактероидов, что касается Гр. * – » флоры, то они уступают только фторхинолонам. Подавление быстрорастущих микроорганизмов происходит в течение 2-8 ч, а медленно делящихся – в течение 8-20 ч.

Спектр действия – ультраширокий, самый большой среди всех противоинфекдионных препаратов. Карбапенемы влияют на Гр. «+» микроорганизмы (аэробы и анаэробы), включая энтерококки, листерии и CI. difficile, хотя чувствительность последних к этим антибиотикам низкая (МПК > 8 мкг/мл). В спектре их действия оказываются Гр. «-» микроорганизмы (аэробы и анаэробы), включая серрадии, псевдомонады, цитробактер, ацинетобактер и энтеробактер. Другими словами, спектр действия карбапенемов способен охватить такой перечень микроорганизмов, для элиминации которых обычно применяют четыре антибактериальных препарата, например – цефалоспорин III поколения, аминогликозид, метронидазол и ампициллин.

Меропенем менее активен (в 2-4 раза), чем тиенам и примаксин, в отношении стафилококков (золотистого, эпидермального, сапрофитного, коагулазонегативных), но более активен (в 2 – 8 раз) в отношении Гр. «-» энтеробактерий и псевдомонад.

Однако следует назвать микроорганизмы, у которых есть первичная (природная, конститутивная) резистентность к карбапенемам: хламидии, микоплазмы, коринебактерии, микобактерии туберкулеза и лепры, флавобактерии, особый штамп энтерококка (Enterococcus faecium), разновидности псевдомонад (Ps. cepacia и Xanthomonas maltophilia), метициллинрезистентные стафилококки и грибки.

Вторичная (индуцированная) резистентность микроорганизмов к карбапенемам развивается редко и медленно. Исключением являются только псевдомонады, золотистый и эпидермальный стафилококк и ацинетобактер. У этих микробов быстро возникает устойчивость к данным антибиотикам. Необходимо подчеркнуть, что сами карбапенемы не разрушаются ни хромосомными, ни плазмидными бета-лактамазами, но индуцируют выработку хромосомных бета-лактамаз ко всем другим бета-лактамным антибиотикам. Поэтому их нельзя комбинировать с пенициллинами, цефалоспоринами и монобактамами. По этой же причине не имеет смысла назначать бета-лактамы после применения карбапенемов.

Карбапенемы детям — инструкция по применению

Карбапенемы вводят только парентерально (в/в, в/м). Причем препараты, предназначенные для внутривенного введения можно вводить только внутривенно. Их разводят в буферном растворе натрия гидрокарбоната и вводят болюсно медленно, в течение 5-7 мин. Для инфузионного, капельного введения препарат разводят или в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы и вводят в течение 30-60 минут.

Препарат в приготовленном виде надо хранить в холодильнике (+4 °С) не дольше 24 ч до момента инъекции, применение карбапенемов после истечения этого срока противопоказано. Препараты, предназначенные для внутримышечного введения, можно вводить только внутримышечно. Их разводят 1% раствором лидокаина или специальным фирменным раствором. Получается суспензия, которую хранят в холодильнике не дольше 4 ч до момента инъекции.

Биоусвоение из мышц составляет более 75%. С белками плазмы крови связывается 15-25% тиенама или примаксина и 2% меропенема. Поэтому после их введения в крови возникает высокая концентрация свободного препарата, готового проникать в ткани и оказывать действие. У них большой объем распределения, но тем не менее при гемодиализе происходит их выведение из организма, что необходимо помнить в случае передозировки. Меропенем лучше других проникает в ЦНС. Период полуэлиминации при внутривенном введении равен 1 ч (у новорожденных – 2 ч), при внутримышечной инъекции – 2,6 ч.

Кратность назначения препаратов:

  • при внутривенном введении для тиенама, примаксина – 4 раза в сутки; меропенема – 3 раза в сутки;
  • при внутримышечном введении – 2 раза в сутки.

Имипенем в щеточной кайме тубулярного эпителия проксимальных канальцев почек под влиянием дегидропептидазы I превращается в нефротоксичные продукты. Поэтому чистый имипенем практически не используют. В клинической практике применяют тиенам и примаксин, которые, как уже было сказано, содержат ингибитор дегидропептидазы I. Меропенем, в силу особенности своего химического строения, не превращается в токсичные для почек вещества.

Экскреция осуществляется главным образом в неизмененном виде почками (тиенам, примаксин – 50%, меропенем – 70%) за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

При почечной недостаточности применение препаратов следующее: необходимо изменить режим дозирования при внутривенном введении, если Cl кр

10. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КАРБАПЕНЕМОВ

Карбапенемы (от англ. carbon – «углерод» и penems – «тип бета-лактамных антибиотиков») – группа бета-лактамных антибиотиков, в которых атом серы в тиазолидиновом кольце молекулы пенициллина, заменен на атом углерода. Карбапенемы имеют широкий спектр антибактериальной активности, включая грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы.

Читайте также:  Сумамед отзывы взрослым цена

Как и все бета-лактамные антибиотики карбапенемы ингибируют пенициллин-связывающие белки бактериальной стенки, нарушая таким образом ее синтез и приводя к гибели бактерий (бактерицидный тип действия).

В настоящее время в клинической практике используются следующие карбапенемы: имипенем+циластатин, меропенем, эртапенем, дорипенем.

Карбапенемы кислотонеустойчивы, применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через гематоэнцефалический барьер.

T½ —1 ч (при в/в введении). Не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

Карбапенемы устойчивы к разрушению бактериальными бета-лактамазами, что делает их эффективными в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству

Спектр действия карбапенемов включает фактически все клинически значимые патогенные микроорганизмы:

1. Грамотрицательные аэробы: в том числе: Acinetobacter spp, Bordetella spp, Brucella melitensis, Campylobacter spp, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Haemophilus ducreyi, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella

spp, Moraxella spp, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Proteus spp, Pseudomonas spp, Salmonella spp, Serratia spp, Shigella spp, Yersinia spp.

2. Грамположительные аэробы: Bacillus spp, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp, Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus,

Streptococcus spp. группы B, Streptococcus spp. группы C, G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.

3. Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp, Bacteroides fragilis, , Fusobacterium spp, Veillonella spp.

4. Грамположительные анаэробы: Actinomyces spp, Bifidobacterium spp, Clostridium spp, Lactobaccilus spp, Mobilincus spp, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp.

5. Прочие: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Микроорганизмы, устойчивые к действию карбапенемов:

Стафилококки, резистентные к метициллину (MRSA);

некоторые штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium;

некоторые штаммы Pseudomonas cepacia;

приобретенную резистентность может иметь Burkholderia cepacia и Pseudomonas aeruginosa

Первый из класса карбапенемов, имеет широкий спектр антибактериального действия. Активный в отношении грамположительных кокков, менее активен в отношении грамотрицательных палочек. Не используется при менингите (обладает просудорожной активностью). К недостаткам относится выраженная инактивация в организме вследствие гидролиза бета-лактамного кольца энзимом почек – дегидропептидазой-1. В связи с этим, как самостоятельный препарат не применяется, а только вместе со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы – циластатином.

Проявляет высокую активность в отношении грамотрицательных микробов. In vitro действует активнее имипенема в отношении семейства Enterobacteriaceae, а также против штаммов, резистентных к цефтазидиму, цефотаксиму, цефтриаксону, пиперациллину и

гентамицину. Меропенем значительно активнее по сравнению с имипенемом в отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Neisseria spp. Относительно действия на грамотрицательные бактерии меропенем не уступает ципрофлоксацину и превосходит по эффективности цефалоспорины III поколения и гентамицин. Высокой

активностью обладает меропенем в отношении стрептококков.

Не применяется при инфекциях костей и суставов, бактериальном эндокардите. Не разрушается почечной дегидропептидазой. Не обладает просудорожной активностью, используется при менингите.

По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa. Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию. Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде.

В отличие от других карбапенемов, эртапенем не действует на Pseudomonas и Acinetobacter – частых возбудителей нозокомиальных инфекций.

Суточные дозы и кратность применения карбопенемов

Антибактериальная терапия является важным компонентом современной клинической медицины. В том или ином виде антибактериальная терапия используется большинством врачей различных специальностей, поэтому принципы рационального выбора антибактериальной терапии должны быть ясными и понятными. Не преуменьшая роли клинических фармакологов в решении сложных проблем связанных с совершенствованием антибактериальной, практическому клиническому провизору и врачу необходимо иметь конкретные представления о роли важнейших групп антибактериальных препаратов.

Позиция карбапенемовых антибиотиков среди других антибактериальных препаратов.

Карбапенемовые антибиотики или карбапенемы по своей химической структуре относятся к группе b-лактамных антибиотиков, к которым также относятся природные и полусинтетическое пенициллины, цефалоспорины, монобактамы. К настоящему времени в РФ для клинического применения разрешены три карбапенема: имипенем/циластатин, меропенем и эртапенем.

Эртапенем является новым антибактериальным препаратом широкого спектра. Область клинического применения эртапенема связана с особенностями антибактериальной активности. Эртапенем обладает высокой активностью в отношении грамположительной и грамотрицательной (в том числе анаэробной) флоры. Однако у него имеется низкая активность в отношении псевдомонад. Поэтому спектр его клинического применения в настоящее время ограничен тяжелыми внебольничными инфекциями и в данной статье эртапенем рассматриваться не будет.

На сегодняшний день карбапенемы обладают наиболее широким спектром антимикробной активности в отношении актуальной флоры, о чем свидетельствуют результаты современных исследований, направленных на мониторинг резистентности госпитальной флоры (проект MYSTIC). Карбапенемы обладают сбалансированной активностью в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры. Имеются микробиологические данные, указывающие на несколько более высокую активность имипенема/циластатина в отношении грамположительной флоры и меропенема — в отношении грамотрицательной флоры. Клинически значимыми являются различия в активности имипенема/циластатина и меропенема в отношении резистентных псевдомонад: активность меропенема — выше. Однако в клинической практике обоснованное предпочтение тому или иному препарату может быть отдано только на основании определения резистентности конкретного клинического штамма возбудителя. В основе этого лежат определенные различия в механизмах резистентности определенных штаммов псевдомонад к каждому из карбапенемовых антибиотиков.

Как уже отмечалось, карбапенемы имеют самый широкий спектр антимикробной активности из всех применяющихся в настоящее время в клинической практике антимикробных препаратов. Поэтому проще указать возбудителей, в отношении которых активность карбапенемов низкая или отсутствует: это резистентные к оксациллину/метициллину стафилококки (золотистый и эпидермальный), ампициллинрезистентные энтерококки, некоторые возбудители нозокомиальных инфекций с природной резистентностью к карбапенемам, например, Stenotrophomonas maltophilia, кандиды. Вне зависимости от результатов микробиологического исследования активности карбапенемов в отношении указанных выше возбудителей клиническая эффективность карбапенемов будет низкой (или отсутствовать).

Клинические обоснования рациональности применения карбапенемов при инфекциях, вызванных полимикробной или резистентной флорой

Несмотря на большое количество исследований, которые проводятся во всем мире, трудно представить себе, чтобы при всех нозологических формах инфекций будет проведено сравнительное исследование эффективности различных антимикробных препаратов, хотя стремление к этому нужно всячески приветствовать. Поэтому в клинической медицине постепенно формируется система правил применения различных антимикробных препаратов, в том числе карбапенемов. В основе этих правил лежат результаты крупных клинических исследований, проведенных на современном уровне с использованием методов доказательной медицины, некоторые из которых будут приведены ниже. Одним из важных показателей эффективности антимикробной терапии является представление об адекватности. Адекватным антимикробным препаратом (или комбинацией препаратов) считается тот, который оказывается активным in vitro в отношении выделенного возбудителя инфекции. Однако, помимо адекватности терапии, важное значение имеет своевременность начала терапии, так как поздно начатая терапия может оказаться неэффективной в целом в результате развития в организме патологических изменений несовместимых с жизнью. Кроме того, при применении антибактериальных препаратов очень важным условием достижения положительного клинического результата являются правильная дозировка и продолжительность применения препарата. В целом сложность клинического применения антибактериальных препаратов и заключается в необходимости сочетания знаний об особенностях течения инфекционного процесса у конкретного пациента и особенностях применения антимикробных препаратов в конкретной клинической ситуации. Для упрощения представлений о принципах применения карбапенемовых антибиотиков необходимо придерживаться основных правил, представленных ниже.

Клиническая эффективность антибактериальной терапии тяжелых инфекций в целом зависит от ряда факторов:

  • спектра антимикробной активности препарата;
  • состояния пациента;
  • адекватности выбора антимикробного препарата;
  • своевременности назначения адекватного препарата;
  • дозы и продолжительности применения адекватного препарата.

Правило 1. Клиническая эффективность антимикробной терапии зависит от антимикробного спектра выбранного препарата и от состояния пациента, которому применяется адекватная антимикробная терапия.

Антибактериальные препараты принципиально отличаются от других лекарственных веществ тем, что их активность направлена на микроорганизмы, а не на организм пациента. Чем шире спектр антимикробной активности препарата, тем выше вероятность подавления различной чувствительной флоры. Поэтому вполне понятно и оправдано применение карбапенемов в режиме стартовой терапии у пациентов с жизне — угрожающими инфекциями, когда задержка подавления флоры в результате неадекватной антимикробной терапии может оказывать влияние на исход заболевания.

С другой стороны, спектр актуальных возбудителей тяжелых внебольничных инфекций достаточно хорошо изучен и активность антибактериальных препаратов — предсказуема. Поэтому именно лечение карбапенемами тяжелых внебольничных инфекций может оказаться нецелесообразным из-за отсутствия различий в эффективности по сравнению с другими антибиотиками. Например, по сравнению с цефалоспоринами III генерации в отношении возбудителей тяжелой внебольничной пневмонии, вторичного перитонита, острого пиелонефрита и других тяжелых инфекций. Между тем при равной эффективности стоимость карбапенемов может оказаться выше стоимости цефалоспоринов, что также имеет важное практическое значение.

Читайте также:  Крем долгит от чего помогает отзывы

Совсем иная ситуация возникает при возникновении тяжелых нозокомиальных инфекций. Особенностью нозокомиальных инфекций является вариабельность этиологической структуры, полиэтиологичность и высокая вероятность резистентности флоры к различным группам антибактериальных препаратов. Крупные международные или многоцентровые исследования этиологической структуры нозокомиальных инфекций и резистентности флоры позволяют в определенной степени оценить основные тенденции, наблюдаемые в этой области. Так, например, в РФ выявлена самая высокая в мире частота выделения возбудителей нозокомиальных инфекций — продуцентов b-лактамаз расширенного спектра. Этот механизм резистентности имеет важное клиническое значение, так как приводит к резкому снижению эффективности эмпирической терапии нозокомиальных инфекций всеми группами антибактериальных препаратов, кроме карбапенемов. Важно отметить чрезвычайно низкую летальность пациентов, которым в эмпирическом режиме применялись карбапенемы по сравнению с летальностью пациентов при применении препаратов других групп.

Необходимо отметить, что подобные данные в конкретном отделении или стационаре могут быть получены только при условии высокого уровня работы микробиологической службы. Мониторинг флоры в каждом стационаре способен быть источником информации о тенденциях этиологической структуры и резистентности нозокомиальной флоры. А эти данные, в свою очередь, могут способствовать оптимизации выбора эмпирической терапии, повышению ее эффективности с одновременным снижением затрат, связанных с лечением в результате более широкого, обоснованного применения препаратов, превосходящих карбапенемы по соотношению стоимости и эффективности.

Другим аспектом, определяющим клиническую эффективность антибактериальной терапии, является зависимость от результатов лечения ее адекватности. Учитывая особенности действия антибактериальных препаратов, необходимо помнить о наличии латентного периода, который зависит от многих факторов (адекватности антибиотика по спектру, фармакологических особенностей препарата, вероятности его попадания в область инфекционного процесса, биологических особенностей флоры и других). Важное значение имеют особенности течения инфекции вообще и у данного пациента — в частности. Важно отметить отсутствие различий в эффективности адекватной и неадекватной антибактериальной терапии в группе больных, которых быстро погибают в результате инфекционного процесса. Однако у пациентов с наличием угрозы летального исхода и без такой угрозы обнаруживаются достоверные различия в эффективности лечения: адекватная антибактериальная терапия приводила к достоверному снижению летальности, соответственно в 1,5 и 3 раза. Эти результаты отчасти подтверждают представление о том, что адекватная антибактериальная терапия не должна рассматриваться, как элемент реанимационного пособия, поскольку для реализации эффекта требуется определенный промежуток времени и чем тяжелее состояние пациента, тем ниже потенциальная эффективность адекватной антибактериальной терапии.

Правило 2. Клиническая эффективность лечения пациентов с тяжелыми инфекциями напрямую связана с адекватностью выбора антибактериального препарата. Развитие инфекционного процесса само по себе предъявляет высокие требования к адаптационным механизмам пациента. Высокая лихорадка, увеличение метаболических затрат приводят к необходимости повышения компенсаторной активности практически всех систем организма. Развитие нозокомиальной инфекции на фоне уже имеющейся соматической патологии нередко приводит к декомпенсации этой патологии. Имеются обширные данные, указывающие на достоверное увеличение летальности или продолжительности стационарного лечения в связи с развитием нозокомиальных инфекций. Однако исследований, направленных на выявление частоты и сравнительной эффективности адекватной и неадекватной терапии у больных тяжелыми инфекциями, проведено немного, и результаты заслуживают обсуждения.

Вначале необходимо определиться с тем, как часто эмпирическая антимикробная терапия может быть неадекватной. В этом вопросе мнения исследователей достаточно противоречивы, что объективно может быть связано с оценкой различных видов нозокомиальных инфекций. Необходимо отметить, что наиболее высокий интерес обычно проявляется к пневмонии, связанной с проведением искусственной вентиляции легких (НПивл) и ангиогенным инфекциям (АИ). В структуре нозокомиальных инфекций НПивл составляет немногим менее 45% случаев, а АИ — около 12%. Повышенный интерес именно к этим видам инфекций объясняется довольно просто — развитие этих инфекций сопряжено с неблагоприятным исходом заболевания и повышением летальности.

По оценкам различных исследователей (рис. 1), частота неадекватной эмпирической терапии НПивл может составлять от 24% до 73%. Летальность в случае адекватной и неадекватной антибактериальной терапии также может существенно различаться. В различных исследованиях летальность пациентов, получавших адекватную терапию, колебалась в пределах 10-40%, а летальность пациентов, получавших неадекватную терапию, — 20-90%. При этом в некоторых исследованиях эффективность адекватной антибактериальной терапии превосходила эффективность неадекватной терапии в 2-3 раза.

Приведенные примеры еще раз подчеркивают важность информации об этиологической структуре нозокомиальных возбудителей и их чувствительности к актуальным антибактериальным препаратам, которая является основой для рационального выбора эмпирической терапии.

Правило 3. Клиническая эффективность антимикробного препарата напрямую связана с правильной дозировкой и продолжительностью его применения. Согласно современным представлениям, выбор дозы и кратности введения антибиотиков определяются фармакодинамическими особенностями препаратов. С целью оптимизации эффективности антибиотиков проведены многочисленные исследования, суть которых в упрощенном виде сводится к постулату: что для достижения максимального терапевтического эффекта, концентрация b-лактамных антибиотиков должна превышать значение минимальной ингибирующей концентрации (МПК) данного антибиотика в отношении возбудителя инфекции в течение определенного времени между введениями препарата. Причем в отношении b-лактамных антибиотиков этот промежуток времени должен составлять 60-70% периода между введениями препаратов — для пенициллинов, 50% — для цефалоспоринов, 40-50% — для карбапенемов. Показано, что увеличение дозировки (концентрации препарата) не приводит к пропорциональному увеличению продолжительности превышения МПК, а следовательно, подавлению пролиферации бактерий. Показано, что при увеличении дозы препарата в 2 раза продолжительность периода превышения МПК увеличилась примерно на 30%. Для карбапенемов бактериостатический эффект наблюдается при превышении МПК на 30% в течение периода между введениями препарата, максимальный бактерицидный эффект — при 50% и профилактика мутаций — при 100%. Таким образом, очень важным параметром оптимизации применения карбапенемов является соблюдение правильных интервалов между введением препарата. Необходимость в использовании максимальных дозировок препаратов возникает в случаях необходимости подавления флоры, обладающей сниженной чувствительностью к данному антибиотику, или создания терапевтических концентраций препарата в области со сниженной доступностью (например, субарахноидальное пространство). Цефтазидим примененили в дозе 1 г (I) и 2 г (II) три раза в день.

Продолжительность применения антибактериальной терапии является важным параметром рационального применения антибиотиков. Недостаточная продолжительность антибактериальной терапии может быть причиной продолжения инфекционного процесса. Избыточная по продолжительности терапия несет в себе опасность развития побочных эффектов, экономически нецелесообразна, может способствовать селекции резистентности госпитальной флоры.

Важность своевременного начала эмпирической адекватной антибактериальной терапии для лечения пациентов нозокомиальными инфекциями была показана в ряде исследований, посвященных НПивл и АИ. У тяжелых больных с ангиогенными инфекциями указанная терапия приводила к снижению летальности в 3 раза, по сравнению с неадекватной терапией. Однако если эмпирическая терапия была адекватной только после получения результатов бактериологического исследования, по сравнению с адекватной эмпирической терапией летальность возрастала примерно в 2,5 раза и приближалась к летальности пациентов, которые вообще не получали адекватной антибактериальной терапии.

Критерии прекращения антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций, по-видимому, должны подбираться в зависимости от вида инфекции. Это связано с тем, что обычные критерии прекращения применения антибиотиков: нормализация состояния пациента (в том числе температуры лейкоцитоза) могут не отражать динамики инфекционного процесса. Во многом это объясняется наличием генерализованного воспаления, которое может быть связано не только с инфекционным процессом у подавляющего количества пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии. Тем не менее, имеются исследования, показывающие возможные критерии отмены антибиотиков у пациентов с нозокомиальной пневмонией связанной с искусственной вентиляцией легких. При сравнении показателей пациентов, которым проводилась адекватная антибактериальная терапия, стало понятным, что контаминация трахеи быстро снижалась и после 3 суток лечения достигала значений, которые не могут рассматриваться, как диагностический критерий пневмонии с помощью инвазивных (бронхоскопических) методов посева трахео — бронхиального содержимого. Сходная динамика значений респираторного коэффициента подтверждала то, что функциональные способности легких восстанавливались. Не выявлено нормализации показателей лейкоцитоза крови и максимальной суточной температуры в течение 2-недельного периода применения адекватной антибактериальной терапии. Приведенные выше результаты исследований указывают на то, что не оценка генерализованного воспаления, а динамика функциональных тестов и контаминации очага инфекции могут служить надежными критериями оценки эффективности антимикробной терапии и своевременности ее прекращения. Необходимо отметить отсутствие стандартных критериев отмены антибактериальных препаратов у пациентов с нозокомиальными инфекциями, и эта проблема нуждается в дальнейшей разработке.

1. В настоящее время карбапенемы являются одним из наиболее надежных режимов монотерапии нозокомиальных инфекций.
2. Высокая микробиологическая активность карбапенемов в отношении широкого спектра грамотрицательной и грамположительной флоры подтверждается высокой клинической эффективностью.
3. Отсутствие клинической эффективности карбапенемов может быть связано с наличием резистентной грамотрицательной (Stenotrophomonas maltophilia, P. aeruginosa) и грамположительной (резистентные к метициллину или оксациллину стафилококки, резистентные к ампициллину энтерококки флорой или инфекциями, вызванными другими возбудителями (кандиды, цитомегаловирусы и другие).
4. Карбапенемы должны вводиться внутривенно не реже 3-4 раз в сутки, при этом суточная доза может не превышать 2 грамм препарата для лечения инфекций, вызванных чувствительной флорой. Суточная доза 3 грамма должна применяться при высокой вероятности инфекций, вызванных псевдомонадами. Суточная доза меропенема 6 грамм должна применяться только для лечения бактериальных менингитов, вызванных чувствительной к препарату флорой.